GASTROENTERITE EOSINOFILA: UN CASO CLINICO

INTRODUZIONE

La gastroenterite eosinofila (GE) è una rara patologia infiammatoria appartenente alla famiglia dei disordini gastrointestinali primitivi correlati agli eosinofili (EGID) e caratterizzata dalla presenza di un infiltrato eosinofilo a carico della parete del tratto gastrointestinale, in assenza di una causa nota di eosinofilia. Tali disordini comprendono l’esofagite, la gastrite e la gastroenterite eosinofila, l’enterite e infine la colite eosinofila.
I pazienti affetti di EGID presentano un quadro clinico variabile in relazione alla sede, all’estensione, alla profondità dell’infiltrato e al prevalente interessamento della mucosa, della parete muscolare o della sierosa.
L’eziopatogenesi non è nota, tuttavia nel 10% dei soggetti affetti da tali patologie vi è familiarità a verosimile trasmissione autosomica dominante, mentre un’elevata percentuale di pazienti, compresa fra il 30 e il 70%, presenta una precedente associazione con allergie alimentari o farmacologiche, riniti allergiche, asma bronchiale, dermatiti atopiche ed elevati livelli di IgE, suggerendo così una predisposizione atopica come causa eziologica.

La diagnosi ottimale si ottiene mediante biopsie endoscopiche multiple, poichè l’infiltrato eosinofilo può avere una distribuzione a macchie, tuttavia non sempre è possibile giungere a un riscontro istologico proprio per le caratteristiche intrinsiche della malattia. Molti autori, pertanto, ritengono che la presenza di sintomi gastroenterici e di segni radiologico-ecografici “compatibili”,  unitamente all’esclusione di cause note di eosinofilia rientrino tra i criteri diagnostici fondamentali da utilizzare.

I fondamentali della terapia sono costituiti in prima istanza da una dieta ristretta, atta a identificare potenziali allergeni alimentari, dalla terapia steroidea, dai farmaci stabilizzatori dei mastociti, dagli antagonisti dei recettori dei leucotrieni, dagli antistaminici e più recentemente da anticorpi monoclonali quali l’anti-IL5.

CASO CLINICO

P.M. donna di 31 anni, in sostanziale buona salute eccetto che per una forma di asma bronchiale in età infantile e saltuaria dispepsia con riscontro endoscopico, nel 2005 di gastrite antrale Helicobacter pylori negativa.
L’anamnesi farmacologica era muta a esclusione della terapia estroprogestinica, sospesa 15 giorni prima dell’episodio acuto, e dell’assunzione di procinetici al bisogno.
Due settimane prima del ricovero erano comparsi dolori addominali intermittenti, di intensità moderata, prevalentemente localizzati in fossa iliaca destra con irradiazione lombare, che si associavano ad alvo diarroico, con 2-3 scariche/die di feci semiliquide normocromiche, e sporadiche episodi di vomito alimentare.
In un primo momento, sia per il riscontro ecografico di minimo versamento endoperitoneale si aper il corredo sintomatologico,  il medico curante nel sospetto di rottura di cisti ovarica follicolare, aveva consigliato terapia sintomatica con paracetamolo. A causa del persistere e dell’ingravescenza della sintomatologia dolorosa la paziente ei era successivamente recata al Pronto Soccorso (PS).
L’evidenza ecografica di abbondante versamento nel Douglas induceva il collega del PS a disporre il ricovero nella UOC di Medicina Interna per gli accertamenti del caso.

  • Negli accertamenti bioumorali era presente un’importante eosinofilia periferica (5.79 migliaia/mm3: v.n 0 – 0.35) con lieve leucocitosi (globuli bianchi 15,1 migliaia/mm3: v.n 4 – 10.9), mentre risultavano nella norma il dosaggio delle IgE, la funzionalità  epatica e renale, gli indici di flogosi, le indagini autoimmuntarie, le più comuni sierologiche virali (HIV, HCV, HBV) e i marcatori neoplastici a eccezione del Ca 125, aumentato di 2 volte rispetto ai limiti di norma.
  • All’ecografia dell’addome, ripetuta il giorno successivo all’ingresso, si riconfermava la presenza di versamento nel Douglas, quantificabile in circa 500 cc, unitamente ad aumento volumetrico dell’ovaio di destra, caratterizzato dalla presenza di alcune formazioni con aspetto cistico-follicolare, verosimilmente funzionali come ribadito dallo specialista ginecologo.
  •  La citologia sul liquido ascitico di cui riportiamo le caratteristiche chimico-fisiche (aspetto: torbido ed ematico; citologia: netta prevalenza di eosinofili; Albumina: 2.9 g/dL; Globuli bianchi: 4.1 migliaia/mm3, Esame colturale negativo), metteva in risalto come unico elemento di rilievo, la presenza di una ricca componente granulocitaria eosinofila; negativo invece, l’esame colturale.
  • Gli accertamenti microbiologici sulle feci (Salmonella, Shigella, Campylobacter) e la ricerca dei più comuni parassiti risultavano ripetutamente negativi.
  • Vista la significativa eosinofilia periferica associata alla presenza di liquido endoaddominale si eseguivano i test sierologici per Toxocara canis e Trichinella spiralis, risultati anch’essi nella norma.
  • Per escludere una peraltro improbabile ed effettuate biopsia osteomidollare, indagini di biologia molecolare (ricerca di JAK2, BCR/ABL, riarrangiamento ETV6, PDGFRA, monosomia CHIC2) e analisi citogenetica sul sangue midollare, risultate negative.
  • Gli accertamenti venivano completati dalla valutazione endoscopica (colonscopia e gastroscopia), con evidenza di quadro macroscopico e bioptico che non portava ad alcuna conclusione diagnostica, ma sicuramente non indicativo di malattia infiammatoria cronica intestinale.

Il decorso clinico fu caratterizzato dal miglioramento della sintomatologia con regressione completa della stessa dopo circa 3 giorni, in assenza di una terapia specifica. Per tale motivo decidemmo di non effettuare né una laparoscopia esplorativa, indagine invasiva e non scevra da complicanze, né un’ulteriore indagine endoscopica con videocapsula.
Sulla base dell’anamnesi, della clinica, dell’esito di tutte le indagini sia laboratoristiche sia strumentali, e nonostante l’assenza di una conferma istologica, fu proposta la diagnosi di gastroenterite eosinofila a interessamento della tonaca sierosa.
A distanza di un mese dalla dimissione, una rivalutazione clinica, laboratoristica ed ecografica risultò negativa; in particolare vi era stata normalizzazione dell’esame emocromocitometrico e rilevammo ecograficamente la completa scomparsa del versamento endoaddominale.

GASTROENTERITE EOSINFOLIA

La GE appartiene al gruppo dei disordini gastrointestinali associati agli eosinofili, e viene suddivisa in primitiva (atopica, non atopica e familiare) e secondaria (correlata o non correlata a un disordine degli eosinofili) come mostrato in tabella 2.

La GE primitiva, di cui ci occupiamo nel nostro lavoro è stata segnalata per l aprima volta da Kaiser nel 1937 e per le similitudine cliniche, laboratoristicheh e strumentali è frequentemente descritta in letteratura unitamente alla gastrite e all’enterite eosinofila primitive.
E’ una rara patologia infiammatoria caratterizzata dalla presenza di un infiltrato eosinofilo variabile a carico di uno o più segmenti del tratto gastrointestinale, associato frequentemente  ma non necessariamente, a eosinofilia periferica e sintomatologia gastroenetrica in assenza di una causa nota di eosinofilia.

Tabella 2 Classificazione della gastroenterite eosinofila

  •  Primitiva (forma mucosa, muscolare, sierosa)
    – Atopica
    – Non atopica
    – Familaire
  • Secondaria
    – Non eosinofilo-correlata
    Iatrogenica
    Infezioni
    Caliachia
    Malattia infiammatoria intestinale
    Connettivopatie (sclerodermia)
    Vasculiti (sindrome di Churg-Strauss)
    Disordini autoimmunitari
    Neoplasie
    Trapianti
    -Eosinofilo-Correlata
    Sindrome ipereosinofila
    Disordini primitivi correlati agli eosinofili

FONTE: Rothenberg ME. J Allergy Clin Immunol 2004; 113(1):11-28.

INCIDENZA ED EZIOPATOGENESI

La reale incidenza di questa entità clinico-patologica è difficilmente valutabile per l’eseguità dei casi diagnosticati e segnalati in letteratura; si stima che il picco di incidenza si afra il terzo e il quinto decennio di vita.
E’ frequentemente, ma non necessariamente correlata a una diatesi allergica; infatti molti pazienti presentano precedenti associazioni con allergie a farmaci o alimenti, riniti allergiche, asma bronchiale (come la paziente da noi descritta), dermatiti atopiche ed elevati livelli di IgE, suggerendo così una predisposizione atopica nella patogenesi di questo disordine.
Da non dimenticare infine, che nel 10% dei casi vi è una familiarità con apparente modalità di trasmissione autosomica dominante.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Il quadro clinico della GE è estremamente polimorfo e strettamente correlato con la localizzazione, l’estensione e la profondità della lesione.
Le sedi più frequentemente interessate dalla patologia sono lo stomaco, in particolare l’antro gastrico nei bambini e il piccolo intestino. Tuttavia possono essere coinvolti anche l’esofago, il grosso intestino e il retto. Solitamente si distinguono tre varianti, a seconda che vi isa un maggiore  interessamento della tonaca mucosa, della muscolare o della sierosa.

  • La tonaca mucosa è lo strato della parete del tubo digerente più spesso coinvolto, con una sintomatologia caratterizzata da diarrea, vomito, dolore addominale preferenzialmente notturno e/o sanguinamento rettale, anemia sideropenica, malassorbimento, perdita di peso, dispepsia scarsamente responsiva ai gatsroprotettori.
  • L’interessamento della muscolare si caratterizza per la presenza di un infiltrato di eosinofili a livello di tale tonaca, con sintomatologia per lo più correlata a transitori episodi di subocclusione o occlusione intestinale.
  • La forma a interessamento della sierosa è la più rara e si associa frequentemente a versamento essudatizio e dolore addominale, oltre che a una più significativa eosinofilia ematica rispetto agli altri sottotipi.

La patologia ha solitamente un decorso cronico con esacerbazione sporadiche anche gravi, ma la prognosi in genere è buona.

PERCORSO DIAGNOSTICO

Tabella 3 Percorso diagnostico per le gastroenterite eosinofile

  • Esami di primo livello
    – Emocromo con formula
    – IgE totali
    – VES
    – Prick test e IgE RAST
    – Ricerca di parassiti e altri agenti infettivi nelle feci
    – Esami autoimmunitari
    – Indagini endoscopiche
    – Diagnostica per immagini
  • In presenza di ipereosinofilia
    – Biopsia osteomidollare
    – Agoaspirato midollare
    – Triptasi sierica
    – Dosaggio della vitamina B12
    – Ecocardiogramma
    – Ricerca FIP1L1-PDGFR e/o del locus CHIC2
    – Analisi citogenetica su sangue periferico

FONTI: Rothenberg ME. J ALlergy Clin Immunol 2004; 113(1):11-28; Khan S, et al. Pediatr Drugs 2002; 4(9):563-70

I pazienti affetti da EGID e in particolare da GE primitiva presentano caratteristiche cliniche, laboratoristiche, strumentali comuni a molte altre patologie determinanti eosinofilia gastrointestinale. Pertanto, per porre la diagnosi si devono escludere, mediante indagini mirate, tutte le altre cause note di eosinofilia ematica e tessutale (tabella 3).
A livello laboratoristico è necessario accertare o escludere la presenza di eosinofilia periferica, anemia, segni di malassorbimento, aumento degli indici di flogosi e delle IgE.
Ogni sforzo dovrebbe essere compiuto per escludere allergie note, tramite Prick test cutanei e il dosaggio delle Ige RAST, e patologie autoimmunitarie e infettive.
In presenza di ipereosinifilia non giustificata si devono effettuare indagini di secondo livello comprendenti la biopsia osteomidollare e l’analisi citogenetica/molecolare su sangue midollare, che permettono di identificare un’eventuale patologia ematologica primitiva sottostante.
L’ultrasonografia e la tomografia forniscono informazioni utili in particolare nel’individuazione di ascite, di organomegalie e di lesioni focali. La radiografia con pasto baritato può evidenziare, invece, grossolane alterazioni della mucosa o la presenza di lesioni stenotiche o substenotiche. La scintigrafia con Tc99 ha un ruolo nel determinare l’estensione delle lesioni e nel follow-up.
Nelle forme a interessamento della tonaca sierosa e/o della muscolare, in caso di andamento aggressivo e debilitante della malattia, può rendersi necessaria una laparoscopia esplorativa.
La diagnosi di certezza tuttavia si ottiene mediante biopsie endoscopiche multiple, atte a dimostrare la presenza di un infiltrato eosinofilo signiifcativo (eosinofilo > 20/HPF o >25% dell’infiltrato infiammatorio), che però per la natura focale dello stesso e/o per la localizzazione nella sottomucosa o nella sola sierosa, spesso possono risultare non diagnostiche. Pertanto il sospetto clinico, unitamente ai dati laboratoristico-strumentali sopra riprotati divengono criteri fondamentali ai fini diagnostici.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

TABELLA 4 Diagnosi differenziale delle gastroenteriti eosinofili

  • Con sintomi gastroenterici
    – Colite pseudomembranosa
    – Infezioni parassitarie
    – Adenoma Ampolla
    – Addome acuto
    – Celiachia
    – Malattia infiammatoria intestinale
    – Appendicite acuta
    – Ematoma intramurale
    – Linfangectasia
  • Con sintomi sistemici
    – Vasculiti
    – Mastocitosi
    – Sindrome ipereosinofila idiopatica
    – Linfoma
    – Neoplasie
    – Tubercolosi
    – Graft Versus Host Disease (GVHD)

La diagnosi differenziale include le allergie alimentari e farmacologiche, le infezioni parassitarie, batteriche ed elmintiche, la patologie del tessuto connettivo quali le vasculiti, la malattia di Ménétrier; l’infezione da Helicobacter pylori (in caso di eosinofilia della mucosa natrale), le malattie infiammatorie intestinali quali la rettocolite ulcerosa e il morbo di Crohn, la Celiachia, i disordini mieloproliferativi, la sindrome ipereosinofila idiopatica e le gastroenteriti post-trapianto.

TERAPIA

Non vi sono un consenso univoco sulla terapia da adottare nei pazienti con GE primitiva né linee guida specifiche, ma una forte indicazione a effettuare un trattamento personalizzato a seconda della severitàdi espressione della malattia, dell’età e delle copatolgie dei pazienti affetti.
La stretta associazione tra queste patologie e le allergie alimentari impone come primo provvedimento una dieta ristretta e/o di eliminazione al fine di identificare eventuali allergeni alimentari, con paricolare attenzione al latte e ai suoi derivati.
Molti studi hanno dimostrato l’importanza del ruolo dei corticosteroidi, per le loro proprietà antinfiammatorie, nel controllare le manifestazioni sintomatologiche, al dosaggio iniziale di 1-2 mg/kg con successiva graduale riduzione della posologia. Il principale meccanismo d’azione di tali farmaci è l’inibizione di citochine che contribuiscono alla differenziazione e proliferazione degli eosinofili quali IL3, IL5 e il GM-CSF.
Altri farmaci quali gli stabilizzanti la membrana delle mast-cell e gli antistaminici, sono stati utilizzati con successo in casi sporadici, sebbene non via sia una dimostrazione su larga scala della loro efficacia.

In alcuni casi, principalmente pediatrici, sono stati impiegati gli antagonisti del recettore del leucotrieni, il montelukast in particolare, al dosaggio di 10-40 mg/die, con discreta risposta clinica e riduzione dell’eosinofilia ematica.
Una nuova categoria di farmaci e costituita degli anticorpi monoclonali. In particolare, nei casi più severi e con malattia a decorso aggressivo sono stati utilizzati con discreto beneficio il mepolizumab, un anticorpo anti-IL5, citochina fondamentale per la maturazione, l’attivazione e la sopravvivenza degli eosinfoili, oppure CAT-213, un altro anticorpo monoclonale e alcuni agenti che favoriscono l’apoptosi degli eosinofili.

La terapia chirurgica è riservata ai rari casi di occlusione intestinale o di perforazione.

LE ALTRE EGID

Qui si seguito riportiamo una breve descrizione delle altre due patologie appartenenti al gruppo delle EGID: l’esofagite e la colite eosinofila.

ESOFAGITE EOSINOFILA

I disordini esofagei associati agli eosinofili sono classificati in primitivi e secondari:

  • il primo gruppo include le forme atopiche, le non atopiche e le familairi;
  • Il secondo, i disordini esofagei non correlati e quelli correlati agli eosinofili.

La malattia colpisce più frequentemente il sesso maschile, con un picco di incidenza fra il terzo e il quarto decennio.
La sintomatologia clinica, talvolta ad andamento stagionale, è caratterizzata da alterazioni della motilità esofagea, disfagia preferenzialmente per i solidi, pirosi, dolore toracico, nausea, vomito e dispnea.

A livello radiologico e/o endoscopico sono frequenti i restringimenti, gli anelli mucosi, le erosioni, i polipi e le strie longitudinali.
La diagnosi ottimale è quella istologica, basata sul riscontro di un infiltrato eosinofilo significativo (eosinofili >20/HPF), tuttavia anche in questa patologia la sintomatologia clinica, l’anamnesi del paziente e i dati laboratoristico-strumentali assumono un ruolo di primaria importanza. Il ritardo diagnostico determina alterazioni importanti della motilità, un aumento del rischio di sviluppare esofago di Barrett (soprattutto in quei pazienti in cui coesistono reflusso gastro-esofageo ed esofagite eosinofila (EE)) e una più elevata probabilità di sviluppare altre forme di EGID.
Prima di sviluppare qualsiasi terapia deve essere effettuato un tentativo con una dieta di eliminazione. Fra le terapia farmacologiche, quelle che prevedono l’utilizzo di corticosteroidi per via sistemica sia topica sono di prima scelta. Di recente, vi sono segnalazioni dell’impiego di anticorpi monoclonali nelle forme più aggressive.

COLITE EOSINOFILA

Analogamente agli altri disordini gastrointestinali associati agli eosinofili, la colite eosinofila (CE) può essere suddivisa in primitiva (con i sottotipi atopico e non atopico) e secondaria (comprendente le forme non correlate e quelle correlate a disordini sistemici degli eosinofili).

A differenza delle altre EGID la CE è meno frequentemente associata a un aumento delle IgE e anche in questo caso il meccanismo patogenetico alla base della patologia non è stato individuato.
La malattia ha un’incidenza bimodale con un picco entro i primi 2 mesi di vita e l’altro in età adolescenziale e/o giovane adulta.

La sintomatologia clinica è strettamente correlata con la sede di interessamento della patologia, tuttavia i sintomi più comuni sono la diarrea, la perdita di peso, l’anoressia. La localizzazione più frequente è quella a livello del retto, ma possono essere coinvolti anche gli altri tratti colici con un quadro endoscopico caratterizzato da una mucosa eritematosa con ridotta vascolarizzazione e iperplasia follicolare.
A livello istologico è frequente il riscontro nella lamina propria, nelle cripte epitelioidi e più raramente nella tonaca muscolare di aggregati focali di eosinofili e talvolta è possibile riscontrare cellule giganti multinucleate nella sottomucosa.

Se la patologia insorge entro il primo anno di vita, la prognosi è estremamente favorevole, mentre nell’età adulta può assumere un andamento cronico debilitante. La malattia, secondo le esperienze riportate in letteratura, non presenta una buona risposta né alla dieta né alla somministrazione di farmaci stabilizzanti le mast-cell e gli antistaminici. Nelle forme ad andamento aggressivo è necessario utilizzare gli steroidi o gli immunosoppressori.

…………
Chiara Benatti, Carla Sacchetti, Antonio Pedrazzi, Claudio Gollini, Federica Vecchi, Stefano Pederzoli, Marco Grandi.

UOC Medicina interna (Direttore: Dr Marco Grandi), Nuovo Ospedale Civile di Sassuolo, AUSL di Modena.

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